Germiyanoğlu 2. Yakup'un ölümünden sonra da, bu beyliğin tüm topraklarıyla birlikte Afyonkarahisar da Osmanlılara katıldı. O yıllarda adı Karahisar-ı Sahip olan Afyonkarahisar ve yöresi, İmparatorluğun 14 sancağından biri durumuna girdi. Anadolu beylerbeyliğine bağlı olan sancağın merkezi Kütahya idi. Tanzimattan sonra Hüdavendigar Valiliği kurulunca beş sancakla birlikte Afyonkarahisar'da bu merkeze bağlandı. 1917 yılında Bursa'ya bağlı mutasarrıflık olan Afyonkarahisar, bu tarihte, bağımsız mutasarrıflığa dönüştürüldü.

XVII. yüzyılda Celali isyanları, 1833 yılında Kavalalı Mehmet Ali Paşa istilasıyla kara günler yaşayan Afyonkarahisar, en karanlık günleri 1921'deki I. Dünya Savaşı sonuyla, Kurtuluş Savaşı sonu arasında yaşadı. I. Dünya Savaşı sonrasında bütün Batı Anadolu kentleri gibi Afyonkarahisar da Yunanistan tarafından istila edildi. 28 Mart 1921'de kente giren Yunan birlikleri bilinemeyen bir nedenle 10 gün sonra çıkıp gittiler. 13 Temmuz 1921'de yeniden girdikleri kentte 1 yıl 1 ay 25 gün kaldılar. Afyonkarahisar, Büyük taarruzun ikinci günü 27 Agustos 1922'de düşman işgalinden kurtuldu. İşgal sırasında harabeye çevrilen kent, bozguna uğramış düşman ordular tarafından iyice yakılıp, yıkıldı. Büyük Taarruzun en büyük savaşları Afyonkarahisar ve Kütahya illerinin sınırlarında yapılmıştır. Mustafa Kemal'in yönettiği, Kocatepe Savaşı olarak bilinen ve Türk ordularına zaferi müjdeleyen, ünlü savaş da Afyonkarahisar ili sınırları içinde gerçekleştirildi. Türklerin 1. ordusuyla 2. ordusu arasında sıkıştırılan düşman birlikleri burada yok edildiler. Bu nedenle Afyonkarahisar, Kurtuluş Savaşımızın simgesi olmuş kentlerimizden biridir.